走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房
访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势
访福建省肿瘤医院许春伟博士：新型NGS技术临床应用前景广阔，肿瘤精准医疗未来可期！
访南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云博士：临床医生眼中肺癌高通量基因检测注意事项和发展趋势
访湖南省肿瘤医院蒲兴祥博士：临床医生眼中肺癌高通量基因检测注意事项和发展趋势
近日，小编有幸邀请到了上海交通大学附属胸科医院李子明教授，为我们带来肺癌高通量领域的相关知识。
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问：中国可能在精准医疗上实现“弯道超车”吗？，您怎么看？答：目前来看，精准医疗是过热的。精准医疗目前只包含了一“小”部分，或者说覆盖了部分的、有限的疾病，我们要做的就是把这一部分疾病研究清楚，让病人受益，不要把精准医疗幻化，不是所有东西都叫做精准医疗。如果把精准医疗的概念泛化，我们不但不能弯道超车，甚至可能是弯道翻车。精准医疗目前只是在少数部分的病人中使用，在这些领域我们有优势，比如任何一种少见病，碰到我们这14个亿就不是少见病了，包括罕见病。基因测序的技术正在逐步推广，把这种技术跟庞大的病人资源结合在一起，我们就可能实现弯道超车。反之，如果把我们医学的任何一方面都称为是精准医疗，都拿来做基因检测，出现的问题会更多。
问：作为临床医生，您认为精准医学再临床中最大的挑战是什么？ 答：肿瘤在治疗的过程中具有时间和空间上的异质性，医生要在不断的寻找治疗的平衡点，找到合理的治疗方案。有些病人会长期携带肿瘤保持一种稳定状态，有些病人会在用药后肿瘤消退的较快，那么继续用药多久合适？再用3个月、6个月、一年、两年还是一直持续用药。这就需要我们通过已有的手段再次检测，如果和所用药相对应的基因突变都消失了，甚至出现了其他的突变，那就需要及时调整，用别的可能的手段去控制或者改变这种策略。简单概述就是，通过精准的诊断来寻找精准的治疗手段，然后需要通过精准的分析来及时地更换、调整或者终止某一种治疗手段。
问：请从临床角度介绍一下，高通量测序目前的应用现状如何？还面临着哪些难点和挑战？答：现在我们知道肿瘤的发生机制与基因有关，而NGS技术无论在已知位点还是未知位点的多基因检测中都有其独特的发现。目前在临床当中，相关指南推荐检测的驱动基因越来越多，单纯的PCR检测对于标本的要求高，不能解决多个基因检测的需求。所以，高通量技术正在得到越来越广泛的应用。在应用中也发现不少有待提高的地方，首先检测的全面性和可靠性，是精准治疗的前提，但是由于样本的质量，肿瘤组织的含量，检测水平的把控，检测的假阳性结果等等，任何一个步骤出现差错都将影响整个检测结果，而结果又决定了后续的治疗和用药。较常见的就是有些检测结果是阳性，但是使用相关靶向药物无效或者很快出现耐药，而当前检测公司众多，技术参差不齐、每家公司对于大panel、TMB的定义、检测敏感性和特异性、价格问题都存在很大的差异。缺少规范，虽然越来越多的肿瘤驱动基因都有靶向药在开发，但真正成药的目前仍不多，指南等共识推荐的靶点屈指可数，但实际中使用的都是数百上千基因，对科研来也许非常有用，然而具体到某个病人直接用途是有限的，越大的panel融合漏检越严重，患者付了高额的检测费，出现假阴性或者治疗效果却不佳，这就容易引起纠纷。
问：我们知道您关注的基因融合，不同平台间检测融合的差异较大，您如何看待这个问题？ 答：融合是检测的一个难点，虽然目前FISH是融合的金标准，但是缺点是手续繁琐、对试验员的操作要求较高，最关键的是FISH不能提供出融合的伴侣基因信息。IHC检测特点是简单，易操作，但是对抗体的要求较高，另外易受到染色背景、判读标准的影响，同样无法提供融合的伴侣基因是什么。FISH和IHC都未明确回答其是否有生物学和临床的意义。而NGS，特别是基于RNA模板的NGS能够实测到融合伙伴序列，通过比对确认融合伙伴基因。NGS对于基因融合的检测较传统技术优势明显，还拥有高通量、多类型样本兼容能力、单次检测分析多种变异的等能力，在实际应用中越来越普及，也越来越重要。
问：您对行业内提出的精准检测让肺癌实现了“慢病化”如何看？答：肺癌中EGFR突变占比很高，中国人群中40-50%左右，所以传统上对碱基突变关注比较多，靶向药物也已发展到第四代。其中奥希替尼的中位总生存期已达到38.6个月，通过多轮NGS的耐药检测很可能实现生存期达到5年以上。但是肺癌中实现第一个实现“慢病化”的并非EGFR突变，而是ALK基因融合。虽然ALK基因融合在肺癌中占4-7%，较EGFR突变低很多，但是基因融合靶向药物效果特别突出，ALK融合因此被称为“钻石靶点”，已经实现中位生存期超过5年，正朝着10年发展。除了ALK外融合基因还有ROS1、NTRK、MET、RET、FGFR、NRG1、EGFR、BRAF等，以目前ROS1融合的受关注程度看，有望成为下一个“钻石靶点”，目前克唑替尼是国内唯一获批非小细胞肺癌适应症的药物，客观缓解率为72%，中位缓解持续时间19.2个月。虽然ROS1在肺癌中仅1-2%，但在肺癌庞大的患者数量基础下仍是数以万计的群体，如塞瑞替尼，布加替尼，恩曲替尼，劳拉替尼，卡博替尼等药物不断刷新ROS1重排NSCLC患者的生存数据，中位生存期有望接近或者超过五年。精准检测已经让部分NSCLC患者实现了“慢病化”，未来随着基因检测和药物可及性的普及和提高，使肺癌真正成为一种慢性病。